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[GWICC2011]靶向治疗:心律失常药物治疗新观点——杨延宗教授访谈
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作者:杨延宗 编辑:国际循环网 时间:2011/10/14 15:58:51    加入收藏
 关键字:心律失常药物 胺碘酮 决柰达隆 房颤 

  杨延宗教授 大连医科大学心脏中心

  《国际循环》:抗心律失常药物开发遵循按类别划分的原则,第一是胺碘酮类,随着胺碘酮分子的改性,目的在排除较大的副作用,而保留抗心律失常作用。请谈谈胺碘酮族的开发前景和临床观察情况。
  杨延宗教授:胺碘酮类似物多通道阻滞剂
  1.决柰达隆(Dronedarone)
  多项研究证实了决奈达隆转复房扑/房颤的有效性。具有里程碑意义的ATHENA试验是唯一一项对房颤患者抗心律失常以及发病率和死亡率进行分析的双盲研究,结果显示决奈达隆较安慰剂可显著降低无心衰或伴轻度心衰(NYHA I-II级)房颤患者全因心血管住院或死亡风险达24%,由于“去碘化”而无甲状腺和肺毒性,是目前唯一能够显著降低房颤/房扑患者发病率和死亡率的安全的抗心律失常药物,该药已于2009年7月获得美国FDA批准。但ANDROMEDA研究显示因决奈达隆增加死亡率而限制了其在严重左心衰竭(NYHA III-IV级)患者中的应用。因此其安全性和有效性(尤其是对各种器质性心脏病患者)需要更多的和更细致的研究来明确。
  2.塞利瓦隆(Celivarone)
  一种化学结构上和诀奈达隆及胺碘酮类似的新的苯并呋喃衍生物,也能够抑制各种钾电流:Ikr、Iks、IKAch、IKv1.5以及L型钙电流,在犬的实验模型中还显示具有心房的相对选择性。关于其转复房颤和维持窦律的作用目前有两项临床试验。
  一项是针对新近发生房颤和房扑患者维持窦性心律的安慰剂对照、双盲研究,共入选房颤和房扑患者673例,在转复窦律后(电复律、药物复律或自行转复)对比不同剂量塞利瓦隆组(50、100、200、300 mg?d-1)和安慰剂组维持窦性心律的疗效。一级终点是心电图或电话传输心电图证实心律失常复发。在随访90 d时,塞利瓦隆50 mg组的复发率为52%,对照组为67%。未出现甲状腺功能异常和致心律失常的不良反应。
  CORYFEE试验是一项评价不同剂量塞利瓦隆对房颤/房扑的复律效果和安全性的双盲、安慰剂对照的试验,其结果即将公布。
  3.ATI2001以及相关复合物ATI2001
  一种人工合成的胺碘酮衍生物,豚鼠离体心脏研究显示,对于室性心动过速诱发、持续和终止,其电生理特性与胺碘酮相同,甚至在同一动物模型上,ATI2001对心房和房室结电生理特性的影响比胺碘酮更强。近来有研究显示其在人类血浆中的半衰期只有12 min,故可能只适合作为心律失常的急性终止用药。在ATI2001的同族中,A2042的药代动力学效应可能更加适合,目前正在Ⅱ期临床研究中。
  4.阿齐利特(Azimilide)
  一种选择性Ⅲ类抗心律失常药物,可延长左、右心房的动作电位时程和有效不应期。一项临床试验显示其最佳剂量为每天125 mg,但随访180 d后入选患者中只有50%的患者仍然维持窦律。
  阿齐利特治疗心梗后生存评价研究是一项针对高危患者的大样本随机试验,入选患者心脏射血分数低和近期有心梗病史,结果在总病死率方面组间无显著差异,但在随访1年时显示阿齐利特组的房颤发生率低,窦性心律的维持率高。
  还有3项研究评价了阿齐利特在症状性室上性心律失常治疗中的作用。北美的阿齐利特转复房颤和窦律维持试验Ⅰ主要研究有症状的房颤患者在电复律后阿齐利特维持窦性心律的作用,结果阿齐利特组和安慰剂组之间无明显差异;北美的阿齐利特转复房颤和窦律维持试验Ⅱ是在欧洲进行的一项研究,对照房颤电复律后阿齐利特组(125 mg?d-1)与索它洛尔(每次160 mg,每天2次)或安慰剂组之间疗效的差别。结果显示,虽然阿齐利特组优于安慰剂组,但其疗效和安全性均比索它洛尔组差;阿齐利特室上性心律失常抑制试验研究了阿齐利特每天125 mg组与安慰剂组对有症状和器质性心脏病的阵发性房颤患者的疗效。一级终点为首次症状性房颤发作的时间,结果两组之间的差异无统计学意义。
  在这些试验中,虽然阿齐利特的耐受性良好,但也有报告显示有0.2%的患者会出现中性粒细胞减少,0.9%的患者出现尖端性扭转性心动过速(Torsade de Pointes,TDP)。由于目前研究的资料显示阿齐利特的疗效并不突出,而且仍然有安全性问题,因此用于治疗房颤的前景并不被看好。
  5. 替地沙米(Tedisamil)
  一种Ⅲ类抗心律失常药物,能够阻断多种钾通道和减慢窦性心律,其延长心房动作电位时程的作用明显强于心室。替地沙米还同时具有明显的抗心绞痛和抗心肌缺血作用。有一项研究入选了175例房颤和房扑急性发作的患者,观察替地沙米的疗效,结果显示替地沙米的疗效明显优于安慰剂组,也同时显示替地沙米能显著延长QT间期(校正后)。2例应用剂量较大的患者在用药过程中出现了室速。一项更大规模的关于替地沙米安全性和疗效的试验正在进行中,但关于TDP发生的初步报告显示替地沙米可能不是一种理想、可广泛临床应用的药物。另一种正在研究中的同类药是柏托沙米(Bertosamil),其药理特性与替地沙米相近,已有离体试验研究的结果,但至今还未见证实其安全性和疗效的临床试验。



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